腸神經系統(Enteric Nervous System，ENS)是19世紀中期的一個重大的科學突破，其大小和復雜性與大腦在神經遞質和信號分子方面具有相似性，故又被稱為“第二個大腦”。胃腸道與中樞神經系統之間通過復雜的神經體液途徑參與機體免疫、防御和代謝等生命活動，且腸道菌群還能通過與神經內分泌、免疫相關途徑反饋調節大腦活動，并提出了“微生物-腸-腦軸”(MGB)的概念，且腸道菌群發酵產生的短鏈脂肪酸(Short Chain Fatty Acids，SCFAs)是微生物群和宿主之間互作的橋梁P，它是1～6個碳原子構成的直鏈(乙酸、丙酸、丁酸等)或支鏈(異丁酸、異戊酸等)脂肪酸的總稱，其不僅能夠重塑腸道菌群結構，還能通過G蛋白偶聯受體(GPR)/Tol1樣受體(TLR)信號介導腸道免疫調節，或經MGB軸直接或間接調控機體(消化、神經、內分泌、循環系統)的代謝功能，還能通過影響組蛋白乙?；负徒M蛋白去乙?；富钚?，影響表觀遺傳變化。同時，SCFAs作為飼料添加劑在改善動物平均日增重(ADG)、維持腸道屏障、組織形態、增強機體抗氧化和免疫能力，以及改善肉品質等方面具有良好的應用前景。本文就動物體內SCFAs的產生與轉運、生理功能及其在畜禽生產中的應用研究進行綜述，為SCFAs作為功能性飼料添加劑在動物生產中的應用提供理論依據。

　　1 SCFAs產生與轉運

　　1.1 SCFAs的產生

　　短鏈和中鏈脂肪酸(SCFAs和MCFAs)為糖異生和脂肪生成等代謝途徑提供含碳前體分子，并通過觸發信號通路來調節細胞代謝。SCFAs通常指胃腸道中微生物發酵產生由 1～6個碳原子構成的能在MGB軸中發揮關鍵作用的直鏈或支鏈構象有機羧酸，又稱揮發性脂肪酸(Volatile Fatty Acid，VFA)。反芻動物瘤胃發酵產生的SCFAs約50%～80%被瘤胃上皮吸收，其吸收速度不僅受分子大小的影響，而且會受到瘤胃液 pH 的影響，其余部分進入小腸或被唾液中和。甲酸是最小的單鏈脂肪酸，被轉化為甲烷排出或通過乙酰輔酶A合成通路轉化為乙酸，其代謝過程可能引起代謝性酸中毒。腸道微生物群主要通過乙酰-CoA途徑、琥珀酸途徑和丁酰-CoA/乙酰-CoA轉移酶途徑產生乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs的代謝及與宿主蛋白質和受體(丁酸和丙酸對組蛋白去乙酰化酶的抑制作用)的相互作用存在顯著差異。其中，丁酸優先被腸黏膜作為能量物質，丙酸有助于肝臟糖異生作用，是已知的肝臟中葡萄糖合成的前體(反芻動物)，而乙酸在血液中達到最高濃度，是合成膽固醇和脂肪酸的底物，其他短鏈脂肪酸(甲酸、戊酸和己酸)產生的量較少。此外，微生物發酵產生的SCFAs受日糧組分和腸道菌群變化的影響,胃腸道的SCFAs組成受到腸道菌群組成的影響，如雙歧桿菌、乳桿菌、普雷沃氏菌能夠發酵產生乙酸;厚壁菌門尤其是疣微菌科和毛螺旋菌科能夠發酵產生丁酸，擬桿菌屬和厚辟菌屬能夠發酵產生丙酸。

　　1.2 SCFAs的轉運

　　大多數SCFAs在胃腸道中發揮生物學功能，但乙酸和丙酸等部分SCFAS可以到達肝臟，作為三羧酸循環的底物產生能量或參與葡萄糖的合成。此外，小腸內有少量SCFAs以聯合狀態存在，可直接通過腸上皮屏障，并作為基因表達調節因子或被特定受體識別轉運，調節宿主生理功能。反芻動物瘤胃上皮可以通過被動擴散、VFA-/HCO3-離子交換、NO3-敏感性VFA吸收、質子耦合VFA-運輸以及電介導途徑對SCFAs轉運吸收，但主要是以單羧酸轉運體MCT-1和鈉偶聯單羧酸轉運體1(SMCT-1)參與的主動轉運吸收。通過對大鼠頸動脈注射14C標記的SCFA發現，SCFA 能通過血腦屏障。SCFAs通過調控靶細胞的表觀遺傳學和膜受體參與宿主生理調控。SCFAS(丙酸和丁酸)具有內源性HDACs抑制劑(HDACi)活性，丁酸作為組蛋白去乙?；敢种苿?HDACi)，使染色質重構控制基因的表達。乙酸、丙酸和丁酸均能夠激活腸道內分泌L細胞中游離脂肪酸受體2(FFAR2)分泌胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和一種厭食激素肽 YY(PYY)，且L細胞在丁酸營養作用下也會釋放胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)，增加血漿GLP-2濃度，并能顯著上調鈉-葡萄糖共轉運體1(SGLT-1)和葡萄糖轉運體2(GLUT2)的表達水平，而GLP-2能夠調控腸上皮內葡萄糖、二肽和氨基酸轉運體的表達。SCFAs 受體主要包括G蛋白偶聯受體GPR109A(也稱為羥基羧酸受體2.HCAR2)，GPR43(也稱為游離脂肪酸受體2.FFAR2)和GPR41(也稱為游離脂肪酸受體3.FFAR3)。其中FFAR3與PYY和GLP-1的釋放有關，但與FFAR2受體不同的是該受體對SCFAs的親和力存在差異，且乙酸鹽不能激活該受體;GPR109A是SCFAs受體中第一個煙酰胺受體，丁酸鹽可激活該受體，乙酸鹽與丙酸鹽則不能激活。代謝物通過分布在腸細胞和其他器官和組織中的G蛋白偶聯受體(GPCRs)識別SCFAs，作為宿主優化反應和在有限營養條件下生存的機制，并調節宿主代謝。

　　2 SCFAs的生理功能

　　2.1 調控機體代謝

　　SCFAs不僅能為菌群提供能量，還可作為動物體能源物，參與機體的代謝循環。SCFAs可通過提高乙酰輔酶A相對水平調節代謝傳感器，提高氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸合成并產能，并能與FFAR2受體結合，刺激結腸杯狀細胞分泌GLP-1來調控葡萄糖穩態。研究發現，IGN 釋放的葡萄糖能被門靜脈葡萄糖傳感器檢測到，并通過外周神經系統將其信號傳遞到大腦，對葡萄糖和能量穩態有積極的效果，其中丁酸鹽通過cAMP依賴機制激活腸道糖異生(IGN)表達;且丙酸鹽作為腸道糖異生的底物，通過FFAR3受體的腸-腦神經回路激活IGN基因表達，丁酸與丙酸通過互補機制激活IGN基因表達，調節葡萄糖穩態。同時，SCFAs 還影響宿主脂質代謝。其中，SCFAs能夠下調背最長肌中脂肪酸合成關鍵酶脂肪酸合酶(FAS)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC)的表達水平，增強肝臟FAS和肉毒堿棕櫚?；D移酶1 α(CPT-1α)的表達，降低激素敏感性脂肪酶(HSL)的表達水平，并提高腹部脂肪過氧化物酶增殖激活受體γ(PPARγ)和脂蛋白脂肪酶(LPL)mRNA的相對表達，增加脂肪組織中甘油三酯的存儲，減少全身游離脂肪酸循環。在肝臟中，SCFA參與膽固醇的合成和新脂肪的產生，但這兩個過程都可以被丙酸抑制，且單獨使用丙酸可以減少肝臟脂肪，并減輕肝臟和背最長肌的脂肪沉積，改善胴體性狀和肉品質，從而促進糖脂穩態。

　　2.2 維持腸道屏障功能

　　腸道微生物產生的SCFAs不僅參與調節宿主不同器官的代謝功能，而且在維持腸道穩態方面也發揮重要功能。SCFAs能夠調節腸道pH、提高機體對礦物元素的利用，降低有害菌對腸道的侵襲;促進腸道緊密連接蛋白的表達及黏液產生;改善腸道組織形態，維持腸道結構完整性:抑制腸上皮內炎癥，增強抗炎活性，維持腸道屏障功能。研究表明，SCFAs在肝臟中轉化為酮體(乙酰乙酸、β-羥基丁酸)、谷氨酸作為小腸氧化代謝的主要燃料來源，為腸道生長提供能量，并可以刺激自主神經系統與中樞神經系統連接的神經信號的產生，并通過中樞神經系統的次級神經信號傳遞到腸道，刺激腸道上皮細胞分泌激素和生長因子，促進腸道發育，宿主腸道內穩態從根本上受腸道菌群和/或其衍生的短鏈脂肪酸控制;丙酸鹽能提高育肥豬空腸的絨毛高度和絨毛高度/隱窩深度，并上調黏膜中Claudin-4、Claudin-1和Occludin的表達水平;包膜丁酸鈉能夠改善斷奶羔羊的生長性能，緩解脂多糖(LPS)應激引起的腸道通透性的改變，并降低血清中促炎性細胞因子含量，改善腸道組織形態:1%丁酸鈉能夠抑制波爾山羊瘤冒上皮絲裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶C的表達，并降低磷酸化水平，并能通過提高 ZO-1、Occludin、Claudin-1和Claudin-4的表達減輕瘤胃上皮損傷;丁酸鹽的產生可以刺激瘤胃黏膜基底層干細胞的有絲分裂，刺激腸道發育相關基因的表達，加速瘤胃上皮的生長和成熟，維持胃腸道形態，從而提高腸道機械屏障功能和宿主消化效率。SCFAs能夠重塑腸道微生物群，并通過與受體結合在巨噬細胞和樹突狀細胞(DCs)中發揮抗炎特性，抑制腸道致病性微生物(大腸桿菌、沙門氏菌或彎曲桿菌)的生長，促進有益菌的生長，并能夠激活中性粒細胞，增強宿主抵御病原微生物的入侵，保護腸道上皮免受毒素和致病微生物的損傷。另外，SCFAs可直接調控中性粒細胞、DCs、巨噬細胞、單核細胞和T細胞的分化、招募和激活影響免疫細胞免疫調節，維持體內穩態。TLR和腸道微生物相關的SCFAs具有啟動宿主代謝和免疫過程的橋梁作用。研究發現，丁酸可抑制結腸癌細胞的生長，同時調控結腸癌細胞TLR4 mRNA的表達、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB(NF-κB)過程的磷酸化，進而誘導微生物介導的先天免疫維持腸道微環境穩態。研究發現，微生物發酵產生的丁酸鹽可抑制促炎因子如白細胞介素(IL)(IL-6、IL-8、IL-18)、干擾素-γ(IFN-γ)基因表達和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的產生，能顯著抑制與NF-κB活性相關的MAPK的磷酸化，促進抗炎細胞因子IL-10的基因表達，提高分泌型免疫球蛋白 A(sIgA)濃度;此外，在小鼠結腸炎模型中，丁酸衍生物能抑制組蛋白去乙?；?9.恢復組蛋白 H3乙酰化，通過上調 PPAR-γ的表達發揮抗炎作用。且微生物源 SCFAs 通過FFAR3促進 CD4+T細胞和ILCs產生IL-22.并抑制組蛋白去乙?；?HDAC)表達，通過促進芳香烴受體(AhR)和缺氧誘導因子1α(HIFlα)的表達來促進IL-22的生成，SCFAs通過組蛋白修飾增加了HIF1α與IL-22啟動子的結合，保護腸道免受炎癥損傷，增強機體化學屏障和免疫屏障。綜上，SCFAs可通過促進其相關的促炎/抗炎細胞因子的分泌，調控GPR/TLR介導的NF-κB/MAPK/PPAR級聯反應，從而在炎癥過程中調節免疫應答，并能夠提供脂肪生物合成和細胞膜生產過程中的乙酰輔酶A，維持黏膜的完整性。

　　2.3 調控骨骼肌代謝

　　腸道微生物利用碳水化合物發酵產生SCFAS，經胃腸道吸收轉運調節宿主骨骼肌代謝反應。SCFAs通過增加AMPK和PGC1α的磷酸化來影響管骼肌葡葡糖和脂質代謝。有證據表明，缺乏腸道微生物群的小鼠會表現出骨骼肌質量、力量和線粒體功能下降，但在GPR41和GPR43存在下SCFAs具有修復腸道微生物缺陷小鼠骨骼肌缺損的特性。SCFAs能夠提高骨骼肌組織中的AMP濃度和AMP/ATP比值，并與GPR41或GPR43結合或活化PPAR-δ，激活 AMPK，誘導肌管和骨骼肌中AMPK的磷酸化促進骨骼肌PGC1α的磷酸化，增加脂肪酸攝取和氧化，增加葡萄糖攝取和糖生成，抑制脂肪生成和糖酵解。此外，SCFAs具有抑制炎癥反應，防止或減輕炎癥反應對骨骼肌的負面影響，并增加血流量，促進骨骼肌組織輸送營養物質轉運，增加骨骼肌質量，促進增加胰島素受體底物1(IRS1)表達和蛋白激酶B(PKB)磷酸化，從而保持骨骼肌中的胰島素敏感性，其中AMPK、PPAR-δ和PGC1α的激活以及HDACs的抑制可能是SCFAs誘導骨骼肌發生這些變化的關鍵機制。

　　3 SCFAs在動物生產中的應用

　　3.1 家禽

　　肉雞養殖的生產效益與肉雞生長性能、屠宰性能和肉品質直接相關，無抗養殖中維持肉雞的生產性能日益受到關注。肉雞日糧中添加甲酸或二甲酸鉀(5g/kg)均能顯著提高肉仔雞的體增重和屠宰率，降低飼料系數，改善絨毛高度。秦昆鵬等研究發現，白羽肉雞飼糧中添加乙酸鈉能夠改善肉色和系水力，但過量會導致血脂上升、肝臟受損。丁酸鹽被認為是肉雞生產性能和腸道上皮生長的刺激物以及胃腸道微生物組成和活性的調節劑。研究發現，丁酸能顯著改善肉雞的增重、胴體性狀和腸道組織形態;且丁酸鈉能促進腸上皮細胞的增殖，維持腸黏膜形態，促進腸道發育，改善肉雞的生長性能。同時，日糧中添加500mg/kg包膜丁酸鈉能改善青腳麻種雞的產蛋率和種蛋合格率，降低死淘率。添加丁酸鈉的試驗多以500～1000mg/kg添加量為最佳。

　　3.2 豬

　　SCFAs能夠改善斷奶仔豬胃腸道功能，提高育肥豬生長性能和胴體品質，改善母豬繁殖與泌乳性能。日糧中添加丁酸鈉能提高斷奶仔豬的ADG和飼料轉化率，降低血清丙二醛含量，通過調節腸道通透性和腸道菌群結構，降低斷奶仔豬腹瀉率;提高免疫器官指數、血清免疫球蛋白、補體含量及促進腸黏膜sIgA分泌，進而改善斷奶仔豬的免疫功能:降低有害菌Escherichia-Shigella的相對豐度，并提高有益菌Prevotella-2的相對豐度，增強腸道屏障功能;調控胃腸激素及下丘腦食欲肽的表達，刺激食欲，緩解嘔吐毒素引起的生長性能下降;同時提高了生長育肥豬的ADG和平均日采食量，改善胴體性狀和腸道健康。丁酸鈉也能夠改善母豬的生產性能(初生窩重、初生均重、斷奶均重)和機體抗氧化能力，并改善仔豬的ADG，且適宜的添加量為500mg/kg。以上研究表明，日糧中添加SCFAs或其鹽類可能通過提高機體免疫和抗氧化能力，改善腸道微生態平衡來提高營養物質的消化率，提高動物生長性能。

　　3.3 反芻動物

　　SCFAs不僅能為胃腸上皮細胞提供能量，還能緩解組織炎癥反應，促進胃腸道發育、調控胃腸道微生物群，增強腸道屏障，減少幼齡反芻動物腹瀉，提高其生長性能。在飼糧中補充丁酸能增加荷斯坦犢牛采食量和ADG，且在酸化奶中加入丁酸具有降低腹瀉率和斷奶應激、改善胃腸道組織形態、提高ADG的作用。研究發現，飼糧中添加丁酸鈉可降低泌乳山羊子宮內促炎細胞因子IL-1β和IL-6濃度和基因表達以及炎癥信號分子 Tol1 樣受體 4、NF-κB表達，緩解泌乳山羊子宮炎癥反應。同時，SCFAs 可以調控瘤胃上皮細胞的生成，并促進動物生長，灌注丁酸鈉能促進新生雙胎羔羊瘤胃乳頭生長，促進瘤胃上皮揮發性脂肪酸攝取代謝相關基因的表達。同時，飼喂丁酸和丙酸鹽能夠提高圍產期奶牛的生產性能，保障奶牛的健康。

　　4 小結

　　SCFAs 具有提供能量、促進胃腸道發育、增強免疫調節功能，緩解組織炎癥反應、調控胃腸道微生物群、增強腸道屏障功能和改善生產性能等多種重要的生物學功能。然而，飼料類型、動物品種、性別以及不同生長生理階段等均能夠影響腸道微生物代謝產生SCFAs，且不同SCFAs(乙酸、丙酸和丁酸)對機體的生理作用不同，并且彼此間存在互作。因此，利用微生物組學深入研究胃腸道SCFAs的產生及混合配伍對畜禽的影響將會是一個新的研究熱點。

　　作者：王海波，占今舜等發表于2023年3月31日《中國畜牧雜志》